本文來源：時代周報 作者：閆曉寒

近日，有媒體報道稱，諾和諾德正在研究旗下明星藥物Ozempic針對阿爾茨海默?。ˋD）的治療效果，相關(guān)試驗結(jié)果預(yù)計將在今年秋季出爐。

Ozempic是諾和諾德旗下GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽的降糖注射劑，今年上半年銷售額為645.20億丹麥克朗（按當(dāng)前匯率，約合人民幣722.37億元）。

不過，諾和諾德當(dāng)前針對阿爾茨海默病的臨床療效試驗藥物并非司美格魯肽注射劑型Ozempic，而是口服司美格魯肽，對于阿爾茨海默病患者，口服藥物更方便。

9月5日，諾和諾德方面相關(guān)人士對時代周報記者表示，諾和諾德未使用注射用司美格魯肽開展任何針對阿爾茨海默病的臨床療效試驗。公司正在進行兩項臨床試驗——evoke和evoke+研究，這兩項關(guān)鍵性III期研究旨在探討口服司美格魯肽對早期阿爾茨海默病的臨床療效、安全性及耐受性。

“試驗?zāi)壳罢谶M行中，預(yù)計將于2025年第四季度完成?！鄙鲜鲋Z和諾德相關(guān)人士對記者表示。

阿爾茨海默病藥物研發(fā)是世界公認的難題，多年來全球藥企在新藥研發(fā)中投入巨大，卻鮮少有人成功。因阿爾茨海默病新藥研發(fā)失敗率超過90%，業(yè)內(nèi)稱其為“研發(fā)黑洞”。不過，包括諾和諾德、禮來、渤健等在內(nèi)的藥企并未放棄。今年8月，由美國巴羅神經(jīng)研究所等機構(gòu)聯(lián)合撰寫的文章向全球釋放了一個信號：阿爾茨海默病有望走出“無藥可治”的困境。

圖源：圖蟲創(chuàng)意

探索更多適應(yīng)證

諾和諾德還在探索GLP-1RA在多個疾病領(lǐng)域的治療潛力。

諾和諾德的GLP-1RA司美格魯肽最初被用于幫助2型糖尿病患者控制血糖。近年來，它在減肥方面也表現(xiàn)出顯著效果。

稀缺的“減重”作用，加上2022年特斯拉首席執(zhí)行官馬斯克的多次公開“帶貨”，減重版司美格魯肽Wegovy在全球爆火并被稱為“減肥神藥”，今年這款大單品還超過默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）一躍成為2025年上半年的全球“藥王”。

司美格魯肽的降糖和減重也是近幾年為諾和諾德貢獻營收最多的兩個適應(yīng)證。2025年上半年，諾和諾德營收為1549.44億丹麥克朗，其中最大單品司美格魯肽銷售額就達到1127.56億丹麥克朗。

然而司美格魯肽經(jīng)過幾年狂飆突進式的增長，在激烈競爭之下銷售額增速已經(jīng)有所放緩。這或許也是包括諾和諾德在內(nèi)的眾多全球藥企不斷探索藥物新適應(yīng)證的原因之一。

近年來，不同劑型、劑量的司美格魯肽分子制劑陸續(xù)獲批治療不同適應(yīng)證。

自2017年，司美格魯肽被FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的血糖控制后的多年間，諾和諾德不僅在注射劑型之外推出口服版司美格魯肽，還先后在美國、中國、歐洲獲批血糖控制、體重管理適應(yīng)證，以及在美國、中國陸續(xù)獲批心血管、慢性腎臟病適應(yīng)證。

今年7月和8月，司美格魯肽Ozempic和Wegovy接連在中國獲批慢性腎臟病、代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）兩個新適應(yīng)證。

根據(jù)諾和諾德方面信息，截至目前，Ozempic在中國同時覆蓋降糖、心血管和腎臟三大適應(yīng)證，兼顧改善腎功能、延緩eGFR下降、減少心腎事件及綜合改善代謝的多重獲益。

而諾和諾德對有關(guān)阿爾茨海默病的研究也早已開始。

2022年8月，諾和諾德在官微中表示，GLP-1RA可降低全因癡呆和阿爾茨海默病相關(guān)癡呆的風(fēng)險，GLP-1RA顯示出影響神經(jīng)炎癥和其他通路的潛力，可能會減輕阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變。2023年10月，諾和諾德在官微中透露，司美格魯肽用于治療阿爾茨海默病的大型3期臨床試驗正在進行中。

最近幾年，有多個研究表明GLP-1RA類藥物能夠降低癡呆風(fēng)險。

2024年，丹麥哥本哈根大學(xué)的一項臨床觀察發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA使用者的認知功能下降速度較慢。今年5月，諾和諾德官微引用Catriona Reddin教授的文章顯示，具有心血管保護作用的降糖藥物中，僅GLP-1RA類藥物與癡呆風(fēng)險降低顯著相關(guān)，可降低45%的癡呆或認知障礙發(fā)生風(fēng)險。

這一作用機制是，GLP-1RA類藥物很可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、增強突觸可塑性等發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

有觀點認為，GLP-1藥物未來可能成為阿爾茨海默病治療的重要補充之一。不僅諾和諾德，同樣擁有GLP-1大單品的禮來也在探索GLP-1類藥物在腦健康疾病中的應(yīng)用。

迎來新拐點？

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是最常見的癡呆類型，表現(xiàn)為認知功能減退。目前病因不明、無法治愈。

在全球人口老齡化加劇的背景下，阿爾茨海默病患者數(shù)量不斷增加。根據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟報引述World Alzheimer Report數(shù)據(jù)，2015年全球AD患者人數(shù)為4680萬，預(yù)計2030年將增長至7470萬，2050年將會達到1.3億。據(jù)《中國阿爾茨海默病報告2024》，2021年我國現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆癥患者近1700萬，其中阿爾茨海默病患者約占70%。

龐大的患病人群、巨大的市場前景，吸引了全球藥企參與角逐。過去十余年，包括羅氏、禮來、默沙東等在內(nèi)的眾多藥企都曾向阿爾茨海默病發(fā)起挑戰(zhàn)，但大多鎩羽而歸。

阿爾茨海默病背后有幾個關(guān)鍵病理標(biāo)志，包括β淀粉樣蛋白（以下稱“Aβ”）沉積，在腦內(nèi)形成斑塊；Tau蛋白纏結(jié)以及慢性神經(jīng)炎癥，進一步摧毀神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這些病理過程交織在一起，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和腦萎縮。

航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科今年8月發(fā)布的文章認為，幾十年來，醫(yī)學(xué)界手中有兩類“止痛片”式藥物，一類勉強糾正神經(jīng)遞質(zhì)失衡；一類試圖抑制大腦過度興奮。它們可以在短期內(nèi)改善記憶或注意力，卻無法阻止疾病進展。

不過，近年來，阿爾茨海默病藥物研發(fā)也取得了一些重要進展。

國內(nèi)外一些阿爾茨海默病藥物成功獲批上市。在國內(nèi)，2019年12月，中國藥企綠谷制藥原創(chuàng)的阿爾茨海默病新藥甘露特鈉（商品名：九期一）附條件獲批上市，與全球AD新藥主流研發(fā)機制靶向Aβ不同，甘露特鈉靶向腦腸軸機制。當(dāng)時該藥被寄予厚望，其填補了AD領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。不過，今年8月，該藥再注冊申請未獲批準(zhǔn)。

2023年、2024年，美國生物技術(shù)公司渤健和日本制藥公司衛(wèi)材共同研發(fā)的侖卡奈單抗注射液，和禮來研發(fā)的多奈單抗注射液分別獲得FDA批準(zhǔn)，這兩款藥均為針對Aβ的單克隆抗體。2024年，上述兩款藥物分別在中國獲批上市，用于由AD引起的輕度認知障礙和AD輕度癡呆。

航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的一篇文章指出，阿爾茨海默病的藥物研發(fā)，正在從“無藥可治”的困境，走向“多靶點臨床沖擊”的新拐點。

目前全球有不少阿爾茨海默病在研藥物，禮來正在快馬加鞭布局新一代Aβ抗體Remternetug；羅氏的Trontinemab、來自美國的臨床階段生物制藥公司Acumen的Sabirnetug以及美國生物制藥公司Alzheon的核心產(chǎn)品ALZ-801，這四種藥物都在圍繞Aβ做文章。渤健的在研藥物BIIB080瞄準(zhǔn)的是Tau蛋白，今年4月，渤健宣布FDA已授予BIIB080快速通道資格。

另外，美國生物制藥公司Anavex Life Sciences在研的Blarcamesine，切入點不同于上述幾款藥物，其是在細胞層面恢復(fù)清除機制。諾和諾德的司美格魯肽是少數(shù)從代謝疾病跨界進入阿爾茨海默病的藥物，“由于司美格魯肽已經(jīng)在全球廣泛上市并積累了安全性數(shù)據(jù)，如果AD療效獲得證實，它有望最快進入臨床實踐?！鄙鲜鑫恼轮赋?。